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干细胞能帮得上祖国的花朵:MSC治疗儿童疾病的简要介绍

2018-10-12 那角落 >>细胞王国

本文源自:间充质干细胞

作者:东海先生


间充质干细胞(MSC)属于成体干细胞中的一种,在人体中广泛存在于基质中,尤其是在脂肪和骨髓中的含量比较多。脐带基质也是MSC常见的组织来源。MSC历经20多年的临床应用研究,涉及多种难治性疾病,不同研究之间的疗效亦出现明显的差异性,但依然展现了良好的临床应用前景。


本文结合已发表的儿童疾病临床研究的文献,简要介绍MSC在儿童疾病的临床应用情况,这些儿童疾病包括支气管肺发育不良、低磷酸盐血症和成骨发育不全、脑瘫和脊髓性肌萎缩、自闭症和先天性新陈代谢缺陷(1)。



骨科疾病:

2009年首次报道了用骨髓MSC治疗成骨发育不全的儿科患者(2)。成骨发育不全也称为“脆性骨病”,是一种遗传性胶原病,其特征是骨骼畸形和易发生骨折。这些患者最初接受来自HLA匹配的兄弟姐妹的骨髓移植,短期内骨折数量明显减少和身体骨架生长明显。然而,为了维持长期疗效,这些患者在骨髓移植后18-34个月接受了培养的骨髓MSC的静脉输入治疗。六个患儿中的五个身体骨架生长非常明显。有意思的是,反应不明显的患者是唯一一个出现MSC输注后过敏反应,并且查出抗胎牛血清蛋白的抗体。细胞注射液残留的胎牛血清蛋白是MSC输注引起相关不良反应的重要因素之一。

骨髓MSC尚可用于治疗低磷酸盐血症(3)。低磷酸盐血症是一种罕见的骨矿化障碍,在围产期可能是致命的,并且没有治愈性疗法。在治疗前,这位8个月大的患者出现骨折、脊柱侧凸和呼吸功能不全;在接受来自姐姐的骨髓MSC静脉输入后,患儿出现全身骨再矿化,骨折愈合加速并且没有新的骨折。然而,在21个月大时,她因多处新骨折而第二次接受了骨髓MSC静脉输入治疗,之后再次获得临床改善,并且到6岁时,她能与助行器一起走动。


移植物抗宿主病(GVHD):

2004年首次报道了MSC治疗GVHD的临床研究结果(4)。 这是难治性IV级GVHD,经过首次骨髓MSC治疗后症状几乎消失;轻度GvHD复发后继续给与骨髓MSC治疗,存活至今。这种疾病可使造血干细胞移失败。常规疗法包括免疫抑制剂,例如高剂量类固醇和环孢菌素,但许多患者不能响应或变得依赖于这些疗法,而这些疗法具有许多不良副作用。最近的系统评价和meta分析显示,MSC治疗儿童类固醇抵抗的急性难治性GVHD,总体反应率为73%(5)。


2012年,Prochymal,商业BM-MSC产品(remestemcel-L),成为第一个获得加拿大政府批准的干细胞产品,用于类固醇激素抵抗的急性儿童GvHD。2013年和2014年的较大规模的临床研究显示儿童接受异体骨髓MSCs治疗急性III-IV级GVHD的完全缓解率高达60%;早期治疗(GvHD开始使用类固醇后5-12天)比晚期治疗(13-85天)更可能导致完全缓解(6-8)。一名患有朗格汉斯细胞增生症的10个月大的男性在匹配的脐带血移植后出现III级GvHD,给与胎盘羊膜来源的MSC治疗后,完全缓解,即使GVHD复发一次,MSC依然有效(9)。骨髓、脂肪、羊膜和脐带来源的MSC均显示出对GVHD的良好治疗效果。


溶酶体贮积病(Lysosomal Storage Disease):

溶酶体贮积病是一组遗传性代谢疾病,由溶酶体功能缺陷引起的约50种罕见遗传性代谢紊乱。溶酶体的功能是消化大分子并将消化产物传递到细胞的其他部分以进行再循环。该过程需要几种关键酶,如果这些酶之一有缺陷,常见是由于遗传性基因突变,使得大分子在细胞内积累,最终导致细胞死亡。


初步数据表明MSC可能有助于治疗溶酶体贮积症患者,如异染性脑白质营养不良,Hurler综合征(I型粘多糖病)和Hunter综合征(II型粘多糖病)。这些疾病的特征通常是生长紊乱和骨质异常,认知和运动技能的逐渐丧失以及心肺功能衰竭导致的患者死亡。骨髓MSC经过体外培养扩增,治疗具有异染性脑白质营养不良或亨特综合征的儿童,导致患儿骨矿化和神经传导速度的明显改善(10)。一例患有Hurler综合征的患儿经过骨髓MSC治疗后,改善了关节活动范围并稳定了患者的临床过程(11)。


脊髓性肌萎缩(Spinal Muscular Atrophy)

脊髓性肌萎缩I型是一种进行性神经退行性疾病,病情严重的情况下,需要持续的呼吸机通气支持。目前非常缺乏有效的治疗手段。2015年报道了3例患者首次使用异体骨髓MSC治疗,多剂量联合鞘内和静脉内MSC输入,儿童费城儿童医院神经肌肉疾病评分显示肌肉力量显着改善,包括患儿的面部表现力,自主呼吸能力和说话能力;但是这种改善只是维持了6-7个月的时间(12)。这提示这种难治性疾病,需要反复多次注射才能维持比较好的恢复。


支气管肺发育不良(Bronchopulmonary Dysplasia)

支气管肺发育不良(BPD)影响高达50%的早产新生儿,是早产婴儿最常见的肺病。严重的BPD与神经发育障碍,肺动脉高压,肺心病和死亡密切有关。2014年报告了新生儿骨髓MSC首次临床试验的令人兴奋的结果(13)。PNEUMOSTEM是一种人脐血来源的MSC产品(经胎牛血清体外培养扩增至第6代),通过气管插管局部注射到5至14日龄的极早产新生儿(妊娠27周)。与年龄匹配的历史对照相比,治疗的婴儿发生的BPD病情明显明显减轻,降低患儿炎症水平,并且没有观察到治疗相关的副作用。


脑瘫(CerebralPalsy)

脑瘫常见于早产儿和产程过长的婴儿。多个临床研究显示异体MSC进行静脉和/或鞘内注射,可以提高脑瘫患儿的肌张力、力量、语言、记忆、认知能力等;大脑神经功能的改善提高出现一定的剂量依赖性,治疗次数越多,效果越好(14-16)。但也观察到全身麻醉下鞘内注射MSC时,会出现与输注相关的不良反应,发烧和呕吐最常见,甚至出现比较严重的癫痫发作;但所有症状在72小时内自发消退,在6个月的随访期内没有出现进一步的并发症。有推测发烧和呕吐可能与全身麻醉有关。有趣的是,有研究显示MSCs的抗炎作用是MSC治疗脑瘫的机制之一。正电子发射断层扫描提示MSC治疗的患儿脑室周围炎症减少,并且对细胞因子和Toll样受体有不同的影响。

另一项纳入52名患者的开放标签和观察者盲法临床研究中,将自体骨髓MSC在骨髓胎牛血清中进行体外扩增至4-5代,给与所有患儿鞘内MSCs,但年龄较大和较大的患者(5岁或头围50 cm或更大)也通过立体定向手术直接局部注射(17)。所有患者的总运动功能评分均有所提高,但大脑立体定注射MSC并未带来额外的益处。研究者提出立体定位注射这个操作引起受伤的重大风险可能超过这种介入治疗所带来的疗效。


自闭症谱系障碍(Autism-Spectrum Disorders)

自闭症谱系障碍(ASD)病理基础和免疫系统失调、脑灌注不足、脑部炎症这三者密切相关。2007年首次提出干细胞在理论上可以治疗自闭症(18)。2013年和2018年分别报道了MSC治疗自闭症的临床研究,儿童孤独症评定量表、临床总体印象量表和异常行为检查表均显示出自闭症患儿的身体状态和思维能力等多方面有不同程度的提高(19,20)。


重建手术的应用(Reconstructive Surgery)

创伤,肿瘤切除或感染骨,以及先天性异常等病变常常需要颅骨(头骨)骨重建。由于其机械和免疫学特性,理想的替代材料是自体骨,但是在儿童中获得足够的供体骨材料通常是困难的。一名7岁女孩遭受创伤性颅骨缺损,患上了颅内高压,需要进行双侧开颅手术;然而,重新植入的颅骨碎片受到慢性感染,导致头骨不稳定;整形外科医生将一部分髂嵴研磨成骨碎片并置于可再吸收的支架上,种植自体脂肪来源的MSC(即ADSC)和纤维蛋白胶,填充缺损的伤口(21)。术后3个月的计算机断层扫描显示缺损伤口区域出现骨化,促进愈合。因此研究者推测,骨碎片可能刺激ADSC分化为成骨细胞和骨细胞。


颅面部微小症是面部的先天性畸形,发病率仅次于唇裂和腭裂,可导致言语、呼吸、喂养、睡眠和心理健康方面等方面的困难。7名年龄在9-15岁的患者接受了整形手术,并联合采用富含自体ADSC的脂肪移植物,而对照组为7名年龄在9-27岁的患者仅接受了标准脂肪移植物(22)。在术后6个月的计算机断层扫描中,实验组的脂肪移植物存活率为88%,而对照组为54%,没有患者出现任何并发症。


通常用自体骨或合成替代物进行腭裂和其他骨缺损的修复,但两者都具有许多缺点,例如需要第二手术部位。使用自体骨髓MSC与脱矿骨基质支架相结合,有或没有富含血小板的纤维蛋白,但它们只能实现约50%的骨缺损填充,不适合普遍的临床应用(23,24)。也有报道在没有骨支架的情况下实现79%填充,表明干细胞比其支持结构更重要(25)。


儿童是祖国的花朵,是未来共产主义的接班人,因此,花朵的身体健康灰常重要!重要!重要!

花朵健康,则少年强;少年强,则中国强。

还好有间充质干细胞,一种神奇的迷人的成体干细胞,即使面蒙轻纱看不清真容,但依然在默默地给祖国的花朵保驾护航。



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参考文献:

1. Nitkin CR, Bonfield TL. Concise Review:Mesenchymal Stem Cell Therapy for Pediatric Disease: Perspectives on Successand Potential Improvements. Stem Cells Transl Med 2017;6:539-565.

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3. Whyte MP, Kurtzberg J, McAlister WH, Mumm S, Podgornik MN,Coburn SP, Ryan LM, et al. Marrow cell transplantation for infantilehypophosphatasia. J Bone Miner Res 2003;18:624-636.

4. Le Blanc K, Rasmusson I, Sundberg B, Gotherstrom C, Hassan M,Uzunel M, Ringden O. Treatment of severe acute graft-versus-host disease withthird party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet 2004;363:1439-1441.

5. Hashmi S, Ahmed M, Murad MH, Litzow MR, Adams RH, Ball LM,Prasad VK, et al. Survival after mesenchymal stromal cell therapy insteroid-refractory acute graft-versus-host disease: systematic review andmeta-analysis. Lancet Haematol 2016;3:e45-52.

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8. Introna M, Lucchini G, Dander E, Galimberti S, Rovelli A,Balduzzi A, Longoni D, et al. Treatment of graft versus host disease withmesenchymal stromal cells: a phase I study on 40 adult and pediatric patients.Biol Blood Marrow Transplant 2014;20:375-381.

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25. Hibi H, Yamada Y, Ueda M, Endo Y. Alveolar cleft osteoplasty usingtissue-engineered osteogenic material. Int J Oral Maxillofac Surg2006;35:551-555.



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